? 來(lái)源：生物制藥?
2019年10月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華Brolucizumab，用于治療wet-AMD，商品名為Beovu。Brolucizumab是一種scFv抗體片段，是FDA批準(zhǔn)的第83款抗體藥物，也是第7款抗體片段藥物。?
IgG可與FcRn受體結(jié)合，是新生兒獲得母體抗體抵抗外來(lái)抗原入侵的主要方式，在成人中則可通過(guò)FcRn介導(dǎo)的胞內(nèi)循環(huán)延長(zhǎng)IgG的半衰期。
因此，治療性抗體基本以IgG1、IgG2、IgG4為主，IgG3由于半衰期短一般不用于治療性抗體藥物。
附表 IgG 4種亞型的對(duì)比?
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抗體亞型
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IgG1
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IgG2
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IgG3
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IgG4
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血漿中含量
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60-70%
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20-30%
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5-8%
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1-4%
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FcRn親和力
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強(qiáng)
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強(qiáng)
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弱
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強(qiáng)
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血漿半衰期
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21天
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21天
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9天
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21天
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FcγR親和力
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強(qiáng)
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弱
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強(qiáng)
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弱
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ADCC活性
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強(qiáng)
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弱
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強(qiáng)
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弱
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C1q親和力
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強(qiáng)
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弱
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強(qiáng)
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無(wú)
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CDC活性
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強(qiáng)
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弱
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強(qiáng)
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無(wú)
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鉸鏈區(qū)靈活性
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強(qiáng)
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最弱
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最強(qiáng)
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弱
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生理作用
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蛋白/病毒
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細(xì)菌感染
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蛋白/病毒
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寄生蟲？?
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IgG與FcRn結(jié)合的過(guò)程，在胞外pH偏中性，內(nèi)吞到內(nèi)體中則為酸性。通過(guò)氨基酸突變改造，可以使IgG與FcRn的結(jié)合具有pH敏感性，達(dá)到特定的目的。如Alexion的二代C5抗體，經(jīng)過(guò)突變降低與FcRn在低pH下的親和力，從而減少內(nèi)吞循環(huán)中的降解，提高半衰期。Ultomiris已于2018年底獲得FDA批準(zhǔn)。
附表?pH敏感型抗體技術(shù)平臺(tái)?
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技術(shù)平臺(tái)
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企業(yè)
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代表藥物
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技術(shù)實(shí)現(xiàn)途徑
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YTE
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MedImmune
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MEDI8897 ?(T1/2?100天)
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M252Y/S254T/T256E
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Xtend
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Xencor
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XmAb20717
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M428L/N434S
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Genetech
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N434A
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SMART-Ig
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Chugai
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SA237
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Sweeping ?antibody
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Alexion
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Ultomiris
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除了完整抗體，F(xiàn)DA歷史上共批準(zhǔn)83款抗體藥物，其中只有7款為抗體片段藥物。抗體片段由于缺少Fc，不能與FcRn結(jié)合，因而半衰期往往較短，那么這7款抗體片段都是什么情況呢？
?附表?FDA批準(zhǔn)的抗體片段藥物?
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商品名
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表達(dá)體系
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結(jié)構(gòu)
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給藥頻率
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藥企
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Lucentis
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E.coli
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IgG1 Fab
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4周一次
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羅氏/諾華
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Cimzia
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E.coli
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PEG-Fab
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4周一次
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優(yōu)時(shí)比
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Blincyto
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CHO
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ScFv雙抗
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每天一次
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安進(jìn)
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Reopro
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Sp2/0
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Fab
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禮來(lái)
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Praxbind
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CHO
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IgG1 Fab
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一次性
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BI
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Lumoxiti
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E.coli
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Fv-毒素
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D1、3、5、30
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阿斯利康
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Beovu
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E.coli
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scFv
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3月一次
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諾華
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Cablivi
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E.coli
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納米抗體
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每天一次
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賽諾菲?
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Reopro、Cablivi是由于特殊適應(yīng)癥選擇了抗體片段結(jié)構(gòu)。如Reopro結(jié)合血小板糖蛋白IIb/IIIa，用于血管形成術(shù)的預(yù)防心肌缺血。Cablivi結(jié)合vWF，用于治療aTTP。結(jié)合后與靶蛋白的半衰期類似，多余的藥物則隨腎小球?yàn)V出。所以盡管其蛋白本身降解很快，但結(jié)合到靶蛋白后反而相對(duì)穩(wěn)定，反而增加了安全性。其次，該類疾病不同于維持治療，因而相對(duì)較短的半衰期并不是太大的問題。
Lucentis、Beovu則由于獨(dú)特的給藥途徑，作為wet-AMD藥物，兩者由玻璃體給藥。玻璃體內(nèi)環(huán)境與血液不同，不存在很強(qiáng)的降解酶類等，蛋白藥物降解很慢。這種情況下，給藥頻率往往與藥物濃度有關(guān)。如Brolucizumab（Beovu）分子量最小，但其摩爾劑量達(dá)到220nM，是Lucentis的22倍、Eylea的11倍。正因如此，Beovu才能達(dá)到3個(gè)月一次的給藥頻率。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 
Praxbind是達(dá)比加群酯抗體，用于達(dá)比加群酯用藥過(guò)程中的急救，只需緊急逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯即可，因而不需要長(zhǎng)半衰期。Cimzia為Fab，但經(jīng)過(guò)PEG修飾延長(zhǎng)了半衰期。
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Lumoxiti比較特殊，其為一種免疫毒素，重鏈可變區(qū)與輕鏈可變區(qū)通過(guò)二硫鍵結(jié)合，重鏈可變區(qū)融合了多肽毒素。由于這種毒素毒性很強(qiáng)，會(huì)直接殺死表達(dá)它的CHO細(xì)胞等，因此無(wú)法使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。而完整抗體由于復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和翻譯后修飾，需要?jiǎng)游锛?xì)胞表達(dá)。因此，免疫毒素一般采用dsFv的結(jié)構(gòu)形式，通過(guò)細(xì)菌（大腸桿菌）來(lái)表達(dá)。即Lumoxiti是由于工藝問題，傾向于采用片段結(jié)構(gòu)。?
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Blincyto是一種雙抗，靶向CD3/CD19，由2個(gè)scFv組成。其較短的半衰期決定了其每天給藥的復(fù)雜方式。這本身是由于雙抗工藝本身的發(fā)展過(guò)程絕對(duì)的，未來(lái)將更多的以攜Fc形式的雙抗為主。
小編總結(jié)
一般來(lái)講，較長(zhǎng)的半衰期是治療抗體的共同目標(biāo)，與FcRn結(jié)合的完整抗體是主要的形式?？贵w片段各有各的特殊情況，不需要較長(zhǎng)半衰期、特殊給藥途徑保證了半衰期、與靶蛋白結(jié)合延緩降解速率等。Brolucizumab通過(guò)玻璃體給藥，不需要通過(guò)Fc來(lái)延長(zhǎng)半衰期。反之，玻璃體給藥體積很小，通過(guò)采用更小片段的scFv并提供濃度。 ? ? ? ? ?  ?
Brolucizumab的摩爾劑量達(dá)到了極致，為L(zhǎng)ucentis的22倍、Eylea的11倍，從而將給藥周期延長(zhǎng)到3個(gè)月一次。
曾經(jīng)被寄予厚望的PDGF靶向aptamer藥物Fovista折戟，諾華最終還是通過(guò)VEGF的biobetter藥物，試圖逆轉(zhuǎn)Lucentis對(duì)Eylea的劣勢(shì)。
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